Durante anos, cientistas acreditaram que as placas formadas pelo agrupamento das proteínas beta-amilóide desencadeavam o declínio cognitivo característico da doença de Alzheimer.
Um novo estudo, conduzido na Universidade de Washington (UW), concluiu que as proteínas beta-amilóides ainda são as grandes responsáveis pela progressão do Alzheimer, mas o principal dano acontece muito antes dessas placas se formarem.
O primeiro estágio da disfunção das proteínas beta-amilóide parece acontecer quando elas começam a se desdobrar e se agrupar. À medida que essas proteínas começam a se aglutinar, formam inicialmente os chamados oligômeros.
Estes “oligômeros tóxicos” podem começar a agrupar-se mais de uma década antes de aparecerem placas maiores e é a presença deles que melhor se correlacionam com o prejuízo cognitivo associado ao Alzheimer.
A nova pesquisa sugere que são os oligômeros de beta-amilóides o principal elemento tóxico por trás do Alzheimer.
Para combater a doença, os cientistas da UW se propuseram a desenvolvera peptídeos sintéticos não tóxicos que pudessem inibir a formação dos oligômeros de beta-amilóides. Eles descobriram que esses oligômeros formam uma estrutura chamada folha alfa, antes de se agruparem em placas maiores. Esta estrutura de proteína de folha alfa só ocorre quando as proteínas estão desdobradas.
O próximo passo foi construir folhas alfa artificiais a partir de peptídeos sintéticos. O plano era usar essas folhas alfa sintéticas para neutralizar qualquer dano que pudesse ser causado pelos oligômeros tóxicos e bloquear qualquer aglutinação adicional. Os resultados foram incrivelmente promissores, com cultura de células humanas e testes em animais sugerindo que a técnica é segura e eficaz.
A equipe mostrou que a atividade de bloqueio da folha alfa sintética reduziu a toxicidade desencadeada pela beta amilóide em células neurais humanas cultivadas e inibiu os oligômeros beta-amilóides em dois modelos animais de laboratório para o Alzheimer. Esses achados acrescentam evidências ao crescente consenso de que os oligômeros beta-amilóides – e não as placas – são os agentes tóxicos por trás do Alzheimer.
As proteínas beta-amilóide definitivamente desempenham um papel principal na doença de Alzheimer, mas enquanto historicamente a atenção tem sido sobre as placas, mais e mais pesquisas indicam que os oligômeros de beta-amilóide são os agentes tóxicos que perturbam os neurônios” – Valerie Daggett, autora do novo estudo.
Estudos com ratos revelaram que os péptidos sintéticos na verdade reduziram os níveis de oligômeros beta-amilóide rapidamente após uma única dose. Nos vermes C. elegans, um modelo laboratorial comum para o estudo do Alzheimer, os péptidos sintéticos protegeram eficazmente os vermes contra danos causados por bactérias concebidas para expressar proteínas beta-amilóides.
“O que mostramos aqui é que podemos projetar e construir folhas alfa sintéticas com estruturas complementares para inibir a agregação e a toxicidade da beta-amilóide, enquanto deixamos intactos os monômeros biologicamente ativos” explica Valerie Daggett, professora de bioengenharia da UW e membro do corpo docente do UW Molecular Engineering & Sciences Institute.
A pesquisa ainda está longe de se tornar um tratamento viável, mas o trabalho é promissor, e a equipe está refinando ainda mais os compostos sintéticos para serem ainda mais eficientes na eliminação dos oligômeros beta-amilóides. Além disso, o estudo também aponta maneiras pelas quais a técnica da folha alfa pode ser usada para medir os níveis de oligômeros tóxicos, apontando o caminho para um teste de diagnóstico potencial para a doença de Alzheimer que poderia identificar pacientes anos antes de qualquer sintoma aparecer.
“O que nós realmente estamos buscando são terapias potenciais contra beta-amilóide e medidas diagnósticas para detectar nas pessoas os oligômeros tóxicos”, conclui Daggett.
O estudo foi publicado na revista PNAS.
Fonte: Universidade de Washington
Crédito da imagem da capa: kjpargeter/Depositphotos
